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Stilisierte DNA-Stränge

Stumme Mutationen mit großem Einfluss

Wird die Buchstabenreihenfolge des Erbguts verändert, kann das fatale Auswirkungen auf den Organismus haben - die meisten Mutationen hielt man aber bisher für harmlos. US-amerikanische Forscher konnten das nun widerlegen.

Genetik 06.06.2014

Strahlung, Viren, aggressive Chemikalien: Die DNA einer lebenden Zelle steht unter Dauerbeschuss. Mutiert die Erbsubstanz dabei an Stellen, die den Bauplan von Proteinen verändern, kann es gefährlich werden - die Eiweißstoffe steuern jede biochemische Reaktion in Lebewesen und dienen als Baumaterial für ihre Zellen. Die meisten Erbgutveränderungen haben jedoch keinen Einfluss auf die Proteine, diese sogenannten "stummen Mutationen" hielt man daher lange für unbedeutend.

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Dem Thema widmet sich auch ein Beitrag in den Dimensionen: 06.06., 19:05 Uhr.

Inzwischen gilt das als widerlegt: Stumme Mutationen verändern zwar nicht den Aufbau, haben aber großen Einfluss auf die Produktionsgeschwindigkeit von Proteinen. Der US-amerikanische Genetiker Kelly Hughes konnte das nun erstmals in Echtzeit an lebenden Bakterien nachweisen. Seine Ergebnisse hat er in der Zeitschrift "PLOS Genetics" veröffentlicht.

Von der DNA zum Protein

Für die Produktion von Eiweißen knüpfen die Organismen zwanzig verschiedene Arten von Aminosäuren wie eine Perlenkette aneinander. Ihre Reihenfolge und ihre Zahl bestimmen die Eigenschaften des Proteins - manche bestehen nur aus einigen Dutzend, andere aus zehntausenden dieser Bausteine. Ihre Sequenz wird von der DNA vorgegeben: Jeweils drei ihrer Kernbasen bilden ein sogenanntes Codon, das für eine bestimmte Aminosäure steht.

Denn DNA enthält nur vier Buchstaben: A, C, G und T. Einzeln verwendet könnte man damit nur vier Aminosäuren darstellen. Mit einem zweistelligen Code ergäben sich immerhin viermal vier, also sechzehn verschiedene Möglichkeiten. Um Bauanleitungen für alle zwanzig Arten von Aminosäuren im Erbgut niederzuschreiben sind aber dreistellige Codons nötig.

Codon-Überschuss macht stumme Mutationen möglich

Doch damit schießt die Natur über das Ziel hinaus: Es ergeben sich daraus vier hoch drei, also vierundsechzig Möglichkeiten. Dieser Überschuss ist eine wichtige Grundlage des genetischen Codes: Nur zwei Aminosäuren werden durch ein einziges Codon vertreten – alle anderen haben zwei bis sechs verschiedene DNA-Tripletten, mit denen sie im Erbgut verschlüsselt werden.

Wird die DNA durch eine Mutation verändert, kann dabei ein Codon für eine andere Aminosäure entstehen. Die Chance, dass es immer noch für die gleiche Aminosäure kodiert, ist aber höher. Solche Mutationen lassen die Proteinstruktur unverändert - ihre scheinbare Bedeutungslosigkeit führte zu der Bezeichnung "stumme Mutation". Mit den fortschreitenden Möglichkeiten der DNA-Sequenzierung zeigte sich jedoch, dass Lebewesen ganz bestimmte Codons für ihre Aminosäuren bevorzugen, erklärt Kelly Hughes. "Man weiß bereits seit Jahrzehnten, dass im Erbgut nicht alle Codons gleich häufig zu finden sind. Manche Kombination findet man viel häufiger als andere, vor allem in Genen, die oft benutzt werden. In vielen verschiedenen Spezies hat man diese Präferenzen gefunden - stumme Mutationen müssen also eine Auswirkung auf den Organismus haben, sonst wären sie zufällig verteilt."

Dramatische Verlangsamung der Proteinproduktion

Den Grund für dafür vermutete Hughes in der Geschwindigkeit, mit der die verschiedenen Codons übersetzt werden. Damit aus Ihnen Proteine entstehen können, werden sie von hochkomplexen Molekülen abgelesen, die im letzten Schritt jedes Codon über einen Adapter mit einer Aminosäure versehen - diese Aufgabe übernimmt das sogenannte Ribosom. Mit speziellen Bakterienstämmen konnte der Forscher den Einfluss verschiedener Codon-Kombinationen auf die Produktionsgeschwindigkeit ihrer Proteine testen.

Der Effekt von stummen Mutationen war dabei dramatisch: "Das Ergebnis hat uns umgehauen", sagt Kelly Hughes. "Wir haben vielleicht zehn, oder zwanzig Prozent Geschwindigkeitsunterschied erwartet. Doch unser Experiment zeigte einen Unterschied von drei bis vierhundert Prozent durch stumme Mutationen." Bei einer bestimmten Kombination von zwei Codon-Varianten konnten die Wissenschaftler sogar eine dreißigmal langsamere Proteinproduktion nachweisen.

Ursache für Erkrankungen?

Solche stummen Mutationen könnten beim Menschen für das Entstehen von Krankheiten wie Typ-2 Diabetes oder Krebs verantwortlich sein, meint Hughes. Doch bisher wurden sie bei Genomanalysen ignoriert. Um seine Ergebnisse für die Medizin nutzbar zu machen, müsse auch noch viel bioinformatische Arbeit geleistet werden, betont der Wissenschaftler. Alle möglichen Kombinationen an Codons im menschlichen Genom zu ermitteln und daraus die Geschwindigkeit der jeweiligen Proteinproduktion zu berechnen, sei ein langwieriger Prozess. Ist diese Hürde aber einmal genommen, hofft Hughes, könnten solche Krankheiten schneller erkannt und besser behandelt werden.

Wolfgang Däuble, Ö1 Wissenschaft

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