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Vergleich von Proteinstrukturen. Überlagerung der Kernstrukturen von Phosphatase, Acetylcholinesterase und Dehydrogenase.

Den Molekülfälschern auf der Spur

Wie in anderen Bereichen wird auch in den Wissenschaften gefälscht. Ein besonderes Beispiel sind falsche Strukturdaten von Proteinen in der Biologie. Sie können sich aus der Schwierigkeit des Experiments ergeben, aber auch das Resultat von Betrügern sein. Ein Salzburger Bioinformatiker ist den Molekülfälschern auf der Spur.

Molekularbiologie 28.08.2010

Wie das funktioniert und dass man sich bei einigen Kollegen damit nicht gerade beliebt macht, hat Manfred Sippl bei den Technologiegesprächen in Alpbach ausgeführt. Der Leiter des Center of Applied Molecular Engineering an der Universität Salzburg arbeitet seit über 20 Jahren zu dem Thema.

Grundlagenfrage: Wie sieht Proteinstruktur aus?

Eigentlich geht es bei der Arbeit von Sippl nicht um die Überführung von Kriminellen, sondern um die Lösung eines grundsätzlichen Problems der Mikrobiologie. Es lautet: Wie falten sich Proteine, deren Baupläne in den Genen enthalten sind, räumlich auf? Trotz der gewaltigen Fortschritte in den Life Sciences ist es noch immer nicht möglich, die Proteinstruktur aus der Gensequenz vorherzusagen.

Die wichtigste Technik, um diese Strukturen sichtbar zu machen, ist die Röntgenkristallographie. Dabei werden zunächst Kristalle von Proteinmolekülen hergestellt und Röntgenstrahlen am Kristall gestreut. Forscher können diese Daten danach interpretieren und einzelnen Atomen einen bestimmten Raum zuordnen - in Summe gibt das die Raumstruktur des Proteins bzw. genauer: das digitale Modell der Raumstruktur.

Wichtig in der Medizin

Technologiegespräche in Alpbach

Von 26. bis 28. August finden im Rahmen des Europäischen Forums Alpbach die Technologiegespräche statt, organisiert vom Austrian Institute of Technology (AIT) und der Ö1-Wissenschaftsredaktion. Das Thema heuer lautet "Entwurf und Wirklichkeit in Forschung und Technologie". Dazu diskutieren Minister, Nobelpreisträger und internationale Experten.

Beiträge zum Forum Alpbach 2010

Hat man diese Grundlagen einmal geklärt, kann man konkret damit arbeiten. Falsch gefaltete Proteine spielen z.B. in der Medizin eine wichtige Rolle. Manche Formen von Krebs und Krankheiten wie BSE lassen sich auf eine solche Fehlfaltung zurückführen. Das therapeutische Potenzial, das sich dahinter verbirgt, wird entsprechend hoch eingeschätzt.

Der Haken an der Sache: So klar, wie die Datenlage der Röntgenkristallographie aussieht, ist sie nicht. Die räumlichen Strukturen der Proteine erweisen sich oft als fehlerhaft, wenn man sie mit bioinformatischen Methoden überprüft - und genau das macht Manfred Sippl.

science.ORF.at: Darf ich Sie als "Kommissar Protein" bezeichnen?

Porträtfoto des Biochemikers Manfred Sippl

Universität Salzburg

Manfred Sippl ist Leiter des Center of Applied Molecular Engineering. Bereits 1993 hat er in der Fachzeitschrift "Proteins" den Artikel "Recognition of errors in three-dimensional structures of proteins" veröffentlicht.

Manfred Sippl: Wenn schon, dann: Kommissar Proteinstruktur. Aber ich bin mit der Bezeichnung nicht glücklich, weil die meisten Kollegen versuchen, gute und zuverlässige Arbeit zu leisten. Viele der Fehler in den Strukturen, die man in den Datenbanken findet, sind unabsichtlich aus schwierigen experimentellen Bedingungen entstanden. Manche sind auch ein wenig schlampig, weil sie besonders schnell sein wollen. Es gibt aber auch richtig beabsichtigte Fälschungen.

Über einen besonders spektakulären Fälschungsfall wurde zum Jahreswechsel in "Nature" berichtet. Kommt so etwas häufig vor?

Nein, ich würde sagen nur alle fünf Jahre. Der in "Nature" berichtete Fall war sehr schwerwiegend, gleich elf Proteinstrukturen waren von einem Kristallographen gefälscht worden. Die Resultate wurden in mehreren Studien verwendet, die nun natürlich auch alle wertlos sind.

Ist das bei Fachzeitschriften üblich, dass nachgecheckt wird?

Es ist absolut unüblich. Der Hintergrund ist historisch: Die Kristallographen waren früher wie die Götter in Weiß. Sie hatten immer recht, ganz einfach weil es unmöglich war, ihre Daten zu überprüfen. Fehler wurden daher eher zufällig entdeckt, wenn zwei Labore die Struktur eines Proteins aufgeklärt haben und sich eine Diskrepanz zeigte.

Wann haben Sie mit rechnerischen Methoden begonnen, die Strukturen zu analysieren?

Ö1 Hinweise:

Eine Reihe von Sendungen begleitet das Europäische Forum Alpbach 2010 in Ö1. Die Technologiegespräche stehen im Mittelpunkt von Beiträgen in den Journalen, in Wissen aktuell, in den Dimensionen (Freitag, 27.8., und Montag, 30.8, 19.06 Uhr) und bei der Kinderuni (Sonntag, 19.9. und 17.11).

Mitglieder des Ö1 Club erhalten beim Europäischen Forum Alpbach eine Ermäßigung von zehn Prozent.

In den 80er Jahren. Nur damals hat sich die Frage der Fehler gar nicht gestellt, es war eine Sensation, als die ersten falschen Strukturen entdeckt wurden. Der Ausgangspunkt war auch nicht, Fehler zu erkennen, sondern das Proteinfaltungsproblem zu lösen. Die Frage also, wie es von der Aminosäuresequenz zu der einheitlichen Raumstruktur eines bestimmten Proteins kommt. Und die Daten, von denen man das lernen konnte, waren die Strukturen, die von den Kristallographen stammten. Als man draufkam, dass einige falsch waren, waren alle perplex.

Das haben die Kristallographen vermutlich nicht sehr goutiert?

Auch Wissenschaft ist menschlich, niemand mag gerne kritisiert werden. In der Kristallographie ist man jetzt soweit, dass man theoretische Methoden einsetzen muss, um die Fehler aus den Datenbanken zu entfernen. Es gibt 60.000 Proteinstrukturen, mehrere Milliarden Euro wurden für ihre Analyse ausgegeben. Herausgekommen sind öffentlich zugängliche Daten, mit denen weltweit gearbeitet wird. Wenn sie falsch sind, müssen sie korrigiert werden.

Wie viel Prozent von den Strukturdaten sind überprüft und wasserdicht?

Es gibt kaum eine Struktur, die komplett fehlerfrei ist. Es kommt immer wieder zu kleinen Fehlern, Durchdringungen mit Atomen, die für die Arbeit mit den Molekülen aber unangenehm sein können. Dann gibt es gröbere Fehler, weil bestimmte Bereiche der Proteinstruktur nicht sichtbar sind, und wo der Kristallograph etwas hineininterpretiert, das er nicht wirklich sieht. Dazu kommt, dass Moleküle in manchen Bereichen flexibel sind. In einem Molekül schauen sie so aus, in einem anderen aufgrund der thermischen Bewegung anders. Absolut falsche Strukturen würde ich deshalb unter fünf Prozent ansetzen.

Wie sieht die Situation heute aus?

Die Kristallographen und die Fälscher werden immer schlauer: Sie bauen Strukturen so, dass Fehler mit den derzeitigen Testmethoden nicht mehr so einfach zu finden sind. Sie fertigen Details ganz richtig an, die Struktur kann aber dennoch falsch sein. Sie kennen natürlich auch die gängigen Programme zur Überprüfung der Fehler.

Das klingt ein bisschen wie bei den Dopingjägern im Sport …

Ja, es ist ein endloses Spiel zwischen Falschspieler und Jäger. Man beginnt mit etwas, kommt drauf, dass jemand falsch spielt, stellt dann Regeln auf, um die Falschspieler herauszufinden, und die Falschspieler verwenden wieder neue Methoden, um das zu umgehen. Wenn unsere Programme zur Überprüfung perfekt wären, könnten wir aus der Aminosäuresequenz die Struktur ausrechnen, wir sind aber noch nicht soweit.

Deshalb sind die Tests auch nicht perfekt, und wir können nur Teilaspekte prüfen. Ich schätze aber, in Zukunft werden wir im Detail verstehen, wie die Proteinfaltung funktioniert. Das würde uns erlauben, die Struktur am PC auszurechnen und ihre Richtigkeit zu überprüfen. Wie lange es noch dauern wird, unser ursprüngliches Ziel zu realisieren, weiß ich nicht, aber ich halte das Problem für lösbar.

Lukas Wieselberg, science.ORF.at

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