Standort: science.ORF.at / Meldung: "Versklavte Immunzellen im Tumor"

Sich teilende Krebszelle.

Versklavte Immunzellen im Tumor

Tumoren missbrauchen einen häufigen Typ von Immunzellen, um sich besser zu entwickeln und Metastasen zu bilden. Einblicke in diese Vorgänge könnten zu Medikamenten führen, die in frühen Krebsstadien helfen könnten.

ÖAW Young Science 16.04.2012

Immunzellen sind dazu da, den Körper zu schützen. Das tun sie zumeist auch im Fall von Krebs. Doch Immunzellen sind nicht immer nur hilfreich in der Abwehr von Tumoren. Denn Krebszellen können Immunzellen auch für ihre Zwecke einspannen. Wie das geht und wie man diesem Wechselspiel der Zellen auf die Schliche kommt, beschreibt der Genetiker und Mikrobiologe Bernhard Schweighofer in einem Gastbeitrag.

Von Bernhard Schweighofer

Porträt Bernhard Schweighofer

Schweighofer

Zur Person:
Bernhard Schweighofer, Jahrgang 1973, hat in Genetik und Mikrobiologie an der Universität Wien promoviert. Er ist wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Skin & Endothelium Research Division SERD im Anna-Spiegel-Forschungsgebäude an der Medizinischen Universität Wien, wo er derzeit ein neues Modell zur Untersuchung der Metastasierung von Tumoren in Lymphgefäßen entwickelt.

Von 2008 bis 2010 forschte er als Max-Kade-Stipendiat der Österreichischen Akademie der Wissenschaften am Scripps Research Institut in La Jolla, Kalifornien.

Die hier besprochene Studie wurde im American Journal of Pathology unter dem Titel "Tumor-recruited neutrophils and neutrophil TIMP-free MMP-9 regulate coordinately the levels of tumor angiogenesis and efficiency of malignant cell intravasation" (Abstract). Bernhard Schweighofer ist einer der Erstautoren der Publikation.

Abgezweigte Blutgefäße

Krebs ist eine hoch komplexe Krankheit. Tumorgewebe besteht jedoch nicht ausschließlich aus unkontrolliert wachsenden Tumorzellen, sondern zusätzlich aus einer ganzen Reihe an sich harmloser Körperzellen, die mithelfen, den gesamten Tumor aufzubauen. So werden beispielsweise Zellen der inneren Wandschicht von Lymph- und Blutgefäßen, sogenannte Endothelzellen, angelockt, die Blutgefäße bilden, um die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff zu gewährleisten.

Grafik zum Einwachsen der Blutgefäße in den Tumor

Schweighofer

Der Tumor vor und nach dem Anziehen von Blutgefäßen

Blut- und Lymphgefäße können den Krebszellen auch als Bahnen dienen, um von ihrem ursprünglichen Entstehungsort aus andere Organe zu besiedeln, also zu metastasieren - eine Eigenschaft des Tumors, die ihn zumeist erst zur wahrlich lebensbedrohlichen Gefahr macht.

Immunzellen in Doppelrolle

Interessanterweise findet man auch eine hohe Anzahl von Immunzellen im Tumor - zuweilen machen diese gar bis zu 50 Prozent seiner gesamten Masse aus. Man dachte lange, dass der Zweck dieser Zellen ausschließlich die Bekämpfung der als schädlich erkannten Tumorzellen sei.

Und wiewohl es sicher stimmt, dass Immunzellen Tumorzellen bis zu einem gewissen Grad aktiv bekämpfen, wurde auch das genaue Gegenteil beobachtet: Krebsgeschwüre mit einer hohen Dichte an bestimmten Immunzellen haben oftmals einen bösartigeren Krankheitsverlauf.

Die versklavten Immunzellen

ÖAW Young Science

Der Text ist Teil des Projekts "Young Science", im Zuge dessen Gastbeiträge von jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) erscheinen. Das Projekt ist eine Kooperation zwischen Ö1/science.ORF.at und der Akademie der Wissenschaften.

Wir wissen nun, dass gewisse Immunzellen vom Tumor aktiv angelockt und sprichwörtlich versklavt werden, um Aufgaben auszuführen, welche die Tumorzellen alleine nur schwer bewerkstelligen könnten. Hervorzuheben ist hier die Unterstützung bei der Neubildung der bereits erwähnten Blutgefäße, ohne die ein wachstumshungriger Tumor unterernährt kaum über Stecknadelkopfgröße käme und somit unschädlich bliebe.

Die Aufmerksamkeit der Wissenschaft hat sich hier bisher auf einen bestimmten Typ der Immunzellen - die sogenannten Monozyten - gerichtet, die drei bis acht Prozent aller weißen Blutkörperchen ausmachen und sich, sobald in den Tumor eingewandert, dort zu "Fresszellen" bzw. Makrophagen entwickeln, die in einer späteren Phase wesentlich zur Tumorentwicklung beitragen: In der Art von Dr. Jekyll und Mr. Hyde kann sich dieser Zelltyp im Tumor zu zwei äußerst konträren Populationen entwickeln und Tumorzellen entweder bekämpfen oder aber, vom Tumor missbraucht, dessen Wachstum durch Anlocken neuer Blutgefäße fördern.

Patrouillierende Immunzellen

Die Mehrheit der Immunzellen im Blut jedoch, mehr als 50 Prozent, stellen die im Tumor bisher kaum beachteten neutrophilen Granulozyten, kurz Neutrophile genannt, dar. Diese spezialisierten kurzlebigen Abwehrzellen patrouillieren in hoher Zahl durch das Blutgefäßsystem und sind bei der Bekämpfung von Eindringlingen im Organismus, aber auch am Beginn der Tumorentwicklung unter den Ersten an der Front.

Wir konnten in der Forschungsgruppe von James P. Quigley am Scripps Research Institut in San Diego, Kalifornien, nun erstmals beweisen, dass in einer frühen Phase der Tumorentwicklung ein direkter Zusammenhang zwischen der Anzahl dieser Immunzellen und der Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) sowie der Metastasierung des Tumors besteht, und wir konnten den Mechanismus dahinter entschlüsseln.

Immunzellen auf der Spur

Mit Hilfe von zuvor im Labor gewonnenen, unterschiedlich aggressiven Tumorzelllinien konnten wir in Tiermodellen zeigen, dass Tumore, die weniger stark metastasierten, weniger Neutrophile anlocken konnten und weniger Blutgefäße hatten. Sehr stark metastasierende Tumore zeichneten sich durch weit mehr Neutrophile und mehr Blutgefäße aus.

Wenn wir nun die Anzahl der Immunzellen in den aggressiven Tumoren durch entzündungshemmende Medikamente verringerten, wurde das Wachstum von frischen Blutgefäßen in den Tumor im gleichen Ausmaß verringert. Als wir mittels spezieller Antikörper spezifisch jenen Botenstoff (Interleukin-8) im Tumor ausschalteten, der zum Anlocken von Neutrophilen verantwortlich ist, konnte derselbe Effekt beobachtet werden - erwartungsgemäß weniger Neutrophile, aber auch weniger Blutgefäße im Tumor sowie signifikant weniger metastasierende Tumorzellen.

Es gibt also einen klaren Zusammenhang: Mehr Neutrophile im Tumor bedingen ein verstärktes Einwachsen von Blutgefäßen und erleichtern es den Tumorzellen, zu metastasieren. Welcher Mechanismus steckte also hinter diesen Eigenschaften der Neutrophilen?

Um zu beweisen, dass diese Immunzellen tatsächlich für den Tumor vorteilhafte Stoffe einbrächten, zwangen wir die Neutrophilen, ihr Repertoire an Wirkstoffen im Reagenzglas auszuschütten. Die so gewonnen Enzyme stellten die ursprüngliche Aggressivität des Tumors bezüglich Blutgefäßneubildung und Metastasierung wieder her, wenn dieser zuvor durch Ausschalten des Neutrophilen-Lockstoffes harmloser gemacht worden war.

Gebundene Proteine und die molekulare Axt

Mit ähnlichen Experimenten konnten wir als wirksamstes Enzym aus diesem Cocktail die Protease MMP-9 isolieren, die bereits zuvor als wichtiger Faktor bei der Gefäßneubildung beschrieben worden war. Proteasen sind Enzyme, die Proteine, also Eiweiße, spalten, und damit ihre Funktion verändern.

Obwohl dieses Enzym von vielen Zelltypen produziert wird, stellen es die meisten Zellen gemeinsam mit seinem natürlichen Hemmstoff, TIMP-1, her. MMP-9 liegt somit mit TIMP-1 gebunden vor, wodurch die gefäßbildungsfördernden Eigenschaften fast völlig verloren gehen.

Neutrophile sind die einzigen bisher bekannten Zellen, die freies MMP-9 produzieren, das nicht an den Hemmstoff gebunden ist. Dieses entfaltet die beobachtete Wirkung einerseits dadurch, dass es bestimmte Faktoren aus dem Stützgewebe um die Zellen, der extrazellulären Matrix, löst.

Diese Wachstumsfaktoren stecken in der extrazellulären Matrix fest und werden von freiem MMP-9 wie mit einer molekularen Axt herausgeschlagen. Derart freigesetzt können sie nun ihre direkte Wirkung auf das Einwachsen der Blutgefäße in den Tumor entfalten. Andererseits kann freies MMP-9 ansonsten undurchdringliche Barrieren wie die Basalmembran um bestehende Blutgefäße aufbrechen und erleichtert so das Metastasieren der Tumorzellen in die Gefäßbahnen (Bild 2).

Beschreibung zur Grafik

Schweighofer

Grafik zum Wandern der Krebszellen

Schweighofer

Krebszellen beim Einbrechen in die Blutgefäße.
Beschriftung zur Grafik zum Wandern der Krebszellen

Schweighofer

Die Entschlüsselung der Mechanismen, wie die granulären Neutrophilen von Tumoren zu deren Vorteil eingespannt werden, lässt nun diesen häufigsten Immunzelltyp im Blut in einem völlig neuen Licht erscheinen und deckt neue Angriffspunkte zur Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs auf.

Mehr zum Thema: